复活蛋白揭示了重要酶的结构

时间:2019-12-28 18:01 来源:seo 作者:小可爱科技知识网 点击量:

复活蛋白揭示了重要酶的结构

为了消除有毒物质,包括人类在内的许多生物体都拥有一种被称为含黄素单氧合酶(FMOs)的酶。尽管它们很重要,但是酶的结构还没有被解决,因为这种蛋白质太不稳定,不能进行详细的研究。格罗宁根大学的酶工程师Marco Fraaije和来自意大利和阿根廷的同事重建了三个FMO基因的祖先基因序列,随后研究了酶。祖先的酶被证明是足够稳定的,以研究和揭示FMOs如何代谢有毒物质。研究结果发表在12月23日的《自然结构与分子生物学》杂志上。

FMOs存在于动物、植物和细菌中。人类有五种FMO参与有毒物质的代谢和药物激活,而FMO基因突变可能导致疾病。“制药公司对这些酶进行了详细的研究,但我们仍然没有可用的详细结构,”Fraaije说。人FMOs是一种膜结合蛋白,用x射线衍射进行标准结构分析是不可能结晶的。“我的团队在大约15年前发表了细菌FMO的结构,但这不是一种膜结合蛋白。”

种系发生树

一些进展促使弗莱耶和他的同事们对该结构进行了另一次尝试:“在过去几年里,大量不同fmo的基因序列被公布。这不仅可以建立一个系统发育树,还可以重建祖先的FMOs基因序列。”这些基因序列被用来制造人工DNA,然后被翻译成细菌系统中的蛋白质。Fraaije说:“以前的研究表明,这些原始蛋白通常比现代蛋白更稳定。”

来自阿根廷圣路易斯国立大学的同事们重建了DNA序列,格罗宁根大学的同事们制造并鉴定了这些蛋白质,而意大利帕维亚大学的科学家们确定了这些蛋白质的结构。国际团队成功地分析了五种人类fmo中的三种的祖先形态。

复活蛋白揭示了重要酶的结构

隧道

“结果是令人着迷的,”Fraaije说。“酶的膜结合部分形成了一种通道,物质可以通过它运输到活性位点。”许多有毒化合物是脂肪物质,会积聚在脂肪细胞膜上。“FMO酶可以把它们从膜上带走并氧化它们。”这使得毒素更亲水,这使得细胞更容易排出它们。尽管三种金属氧化物半导体的活性位点是相同的,但它们的隧道略有不同,可能适用于不同种类的有毒化合物。“我们知道不同的FMOs会代谢不同的物质,现在我们可以解释为什么会这样。”

利用重建祖先基因的方法取得了成功。“原始蛋白质和现代蛋白质的氨基酸序列有90%是相同的,而它们的功能完全相同,”Fraaije说。科学家和制药公司现在终于能够看到FMOs是如何工作的。“这可能有助于设计由这些酶激活的药物。对祖先蛋白更稳定的观察也很有趣。理解为什么会这样,可以帮助我们设计出更稳定的工业用酶。”

鱼的气味综合症

最后,现在有可能重建FMO基因致病突变的影响。其中一种突变导致了鱼腥味综合征,FMO3的突变导致无法代谢三甲胺。这种物质具有强烈的鱼腥味,因此会在体内积聚,并通过汗液、尿液和呼吸等方式释放出来。Fraaije:“这是一个高风险的项目,因为我们不知道祖先的蛋白质是否足够稳定。但它已经得到了回报。”

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