研究人员发现了一种DNA修复酶的rna相关功能

时间:2020-03-27 17:52 来源:seo 作者:杏鑫 点击量:

研究人员发现了一种DNA修复酶的rna相关功能

经过几十年的推测,研究人员已经证明,一种经典的DNA修复酶也会与RNA结合,从而影响血细胞的发育。

依赖DNA的蛋白激酶,也被称为DNA- pk,是结合DNA和修复双链断裂的最重要的酶之一。这种修复方式对于产生受体至关重要,它能帮助免疫系统击退入侵者。但DNA- pk不只是结合DNA;它也与RNA结合。尽管研究人员早在几十年前就知道了这一点,但他们并不完全了解哺乳动物细胞中哪些rna dna pk结合,以及这种结合的生理后果。

在2月26日发表在《自然》杂志上的一项新研究中,来自麻省理工学院和哥伦比亚大学的研究人员发现了DNA-PK与参与核糖体组装的RNA结合的机制。核糖体——细胞的蛋白质合成机制——确保干细胞产生足够的红细胞。研究人员发现,DNA-PK的突变阻碍了核糖体的正常构建,而核糖体阻止了血细胞的正常工作,并导致血液疾病。

“这是DNA-PK在细胞内组装和被RNA激活的第一个生化证据,”麻省理工学院生物系的助理教授兼合著者Eliezer Calo说。“我们仍在试图确定调控干细胞蛋白质合成的机制,而这项研究揭示了其中之一。”

来自哥伦比亚大学的共同高级作者Shan Zha此前曾通过产生一个携带有DNA- pk酶死亡版本的小鼠模型,研究了DNA- pk在DNA修复中的作用。在用这个模型研究肿瘤发生的过程中,Zha的实验室发现这些突变的小鼠患上了一种被称为骨髓病的血癌。与此同时,另一个研究小组表明,DNA-PK的突变也会导致贫血,即人体没有足够健康的红细胞

骨髓性疾病和贫血都不能简单地用DNA修复缺陷来解释。然而,这两种血液疾病确实与由核糖体缺陷引起的疾病有一些相似之处。由于DNA-PK存在于制造核糖体的同一个细胞器中,Zha和Calo实验室开始考虑DNA-PK是否能与那里的RNA结合并控制核糖体的生物发生。

在这项新的研究中,Zha实验室发现DNA-PK突变破坏了红细胞前体细胞的蛋白质翻译,这可能导致贫血。与此同时,Calo实验室正在研究核糖体RNA处理,并惊讶地发现DNA-PK似乎与核糖体组装有关。Calo实验室随后绘制了细胞中所有与DNA-PK结合的rna。这种酶出人意料地附着在U3上,U3是一种小RNA,帮助组装组成核糖体的一个亚基。一旦与U3结合,DNA-PK可以将一个磷酸基转移到它自己的一个亚基上的几个特定位置。如果DNA-PK有缺陷,不能转移磷酸基,血液干细胞中的蛋白质合成就会受损,最终导致贫血。

DNA- pk对几乎所有人类细胞系(包括癌细胞系)的细胞活力都至关重要,而许多其他参与同一DNA修复途径的蛋白质则是可有可无的。包括Zha实验室发表的一项研究在内的几项研究表明,普通人类细胞系的DNA-PK蛋白水平比啮齿动物细胞系高出50倍。研究人员还不知道为什么这种酶如此重要,但他们怀疑这可能与它结合RNA的能力有关。“我们有兴趣探索DNA-PK的这种新作用是否能为这个谜题提供线索,”Zha说。

Calo说他们的发现对癌症治疗也有重要意义,因为DNA-PK已经成为癌症治疗的一个有希望的目标。抑制DNA- pk的药物可能会阻止癌细胞修复DNA并成功复制,但他警告说,这些药物也可能会影响干细胞的功能。下一步是探索DNA-PK的其他RNA结合靶点及相关的分子途径。

“我们已经证明,DNA- pk具有完全独立的作用,与DNA修复无关,”卡洛说。“在未来,我们很兴奋地了解到除了干细胞维护之外,它可能还有哪些与rna相关的额外功能。”

本故事由麻省理工学院新闻网站(web.mit.edu/newsoffice/)转载,这是一个涵盖麻省理工学院研究、创新和教学新闻的热门网站。

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