在新生线粒体疾病小鼠模型中发现加重疾病的突变

时间:2020-02-24 17:28 来源:seo 作者:杏鑫 点击量:

在新生线粒体疾病小鼠模型中发现加重疾病的突变

新的线粒体DNA (mtDNA)变异大大加快了GRACILE综合征小鼠模型的疾病进展。这一发现为线粒体疾病的研究提供了新的工具。

GRACILE综合征是一种严重的新生儿代谢性疾病,由核BCS1L基因点突变引起。

大约10年前,隆德大学(Lund University)教授维纳塔?费尔曼(Vineta Fellman)的团队培育出了携带GRACILE患者突变基因的小鼠,用于研究疾病机制和开发治疗方法。后来,研究人员将这些小鼠转移到赫尔辛基,并在一个略微不同的遗传背景下维持这些突变体。

令人惊讶的是,变异小鼠在赫尔辛基的寿命是原来隆德小鼠的五倍。通过全基因组测序,在短寿命Lund系线粒体DNA (mtDNA)中发现了一个新的点突变。

这项在Folkhalsan研究中心和赫尔辛基大学进行的研究显示,由于一个极不可能的巧合,mt-Cyb基因出现了随机突变,影响了与GRACILE突变完全相同的线粒体部分,使小鼠的病情恶化。

根据芬兰和波兰的合作者进行的计算机模拟和光谱测量,在小鼠身上发现的氨基酸变化减缓了细胞呼吸过程中电子传递所需的一部分Rieske蛋白的运动。研究人员表示,这是首次将细胞核和线粒体基因组之间的这种相互作用描绘到几乎是原子水平。

讲课员Jukka Kallijarvi告诉我们,这一发现是基因背景对遗传疾病进程产生意想不到的巨大影响的一个极端例子。

“很长一段时间以来,修改核基因组在实验动物模型中已经司空见惯,但我们还没有开发出一种技术,可以有针对性地将突变转移到每个细胞中多达数千个线粒体基因组副本中。”Kallijarvi指出:“我们独特的小鼠模型携带自发的mtDNA变异,这可能是研究线粒体疾病和线粒体功能的一个有价值的工具。”

携带新发现的变异基因的野生型老鼠看起来很健康,但它们的新陈代谢并不完全正常。在南美洲的三趾树懒身上也发现了类似的突变,这种动物的新陈代谢极其缓慢,饮食也缺乏能量。

“有趣的是,推测mtDNA变异可能在某些条件下是有益的,这就是它在自然界中发生的原因。在进一步的研究中,我们对这种微妙地影响线粒体功能的变异对小鼠新陈代谢和衰老的影响很感兴趣,”Kallijarvi说。

这项发表在《自然通讯》杂志上的研究是由GRACILE研究小组进行的,该小组由Folkhalsan研究中心的讲课员Jukka Kallijarvi和Emerita Vineta Fellman教授领导。

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