如何保持螺旋杆菌

时间:2020-01-29 19:07 来源:seo 作者:杏鑫 点击量:

如何保持螺旋杆菌

胃癌是全球第三大癌症死亡原因。该病的主要危险因素之一是感染幽门螺杆菌。世界上大约一半的人口是慢性感染这种细菌的,这种细菌会钻入胃粘膜,引发长期炎症,引发溃疡,更罕见的是引发癌症。

幽门螺旋杆菌的一个典型特征就在它的名字里:螺旋形。它的形状不仅帮助科学家在显微镜下发现幽门螺旋杆菌;这种细菌的螺旋状结构对其逃脱胃酸的能力至关重要,通过在胃粘膜中游动来进行长时间的固定。

细菌的形状是由细胞壁的形状决定的,细胞壁是一个坚固而灵活的网状结构,包含了细菌的细胞成分。但是幽门螺杆菌是如何使自己呈螺旋状的呢?这是一个具有实际应用的基本问题:许多抗生素,包括青霉素,会干扰细菌细胞壁的完整性。更深入地了解不同的细菌种类是如何形成自己的模式的,可以为开发更有针对性的抗生素提供必要的见解。

Fred Hutchinson癌症研究中心的科学家们在《eLife》杂志上发表了一项新的研究成果。他们发现,幽门螺旋杆菌是通过将细胞壁的合成定位在两个曲率特性相反的区域来维持螺旋形的。他们发现了两种蛋白质,MreB和CcmA,它们能平衡细胞壁在正确区域的产生。

Fred Hutch的细菌学家Nina Salama博士领导了这项研究,他说:“我们很兴奋地发现,我们已经开始了解幽门螺旋杆菌保持螺旋形状的分子生物物理机制。”她的小组是第一个证明幽门螺旋杆菌的螺旋形状对其感染宿主的能力有多么重要的小组。

虽然幽门螺旋杆菌是一种微小的生物,但相对于形成其形状模式的分子而言,它的体积仍然很大。

形状是至关重要的

与我们的细胞不同,我们的细胞是由一层柔韧的脂肪层包裹的,这层脂肪层允许一定程度的挤压,而细菌是由细胞壁包裹的。细胞壁是由一种叫做肽聚糖的巨大分子组成的,蛋白质和糖类结合在一起形成了一个坚固的,有点僵硬的,但仍然灵活的网状物包裹着细菌的内容物。细胞壁帮助包含这些内容——保持细菌存活。对细胞壁的破坏使细菌的内部变成外部:“基本上,细胞爆炸并死亡,”萨拉玛说。

因为它是如此重要,“细胞壁的组成在细菌中被广泛保存,”她说。细胞壁成分的保守性,或者说缺乏变异,“意味着细胞壁是被我们的先天免疫系统识别的分子模式之一。”因为它对保持细菌细胞的完整性非常重要,所以经常成为抗生素的攻击目标。”

领导这项工作的是萨拉玛实验室的研究生珍妮·泰勒(Jenny Taylor),她指出,虽然细菌形状可能不是很多人的必答谜题,但它可能应该是:它显然对细菌非常重要。他们花了很多精力来维持它们的形状,而不仅仅是细菌时尚的产物。

就幽门螺旋杆菌而言,它的形状是其作为病原体成功的关键。萨拉玛的团队的研究表明,在面对面的竞争中,螺旋型的幽门螺旋杆菌显然是占据胃部的赢家,相比之下,经过基因改造的幽门螺旋杆菌的形状就像一根笔直的杆状物。深入了解细菌在生长和分裂的过程中是如何创造和维持其形状的,可能会刺激更多攻击细胞壁的抗生素的发展。

新的可视化工具提供了新的见解

肽聚糖,或PG,是通过糖和蛋白质成分结合在一起的复杂过程产生的。PG亚基由两种糖与短蛋白(或肽)结合而成。这些是在细胞内制造的,并被输送到PG壁,在那里,糖与已经在壁内的糖连接,形成长糖丝,而肽茎穿过细胞,加入平行的糖丝,随着细菌细胞的生长,延长PG网。

幽门螺旋杆菌细胞在分裂前是纵向生长的,在原细胞长度的中途将一个细胞一分为二。在这些过程中,PG大分子需要保持幽门螺旋杆菌特有的形状。研究人员说,幽门螺旋杆菌细胞在生长过程中如何决定在何处添加更多的PG亚基,这仍然是一个很大程度上悬而未决的问题。

为了研究这个过程,泰勒与普林斯顿大学的合作者密切合作。Joshua Shaevitz和Benjamin Bratton。他们需要做大量的技术基础工作,包括选择最佳的方法来利用细胞壁曲率来确定在细胞壁的什么地方添加了新的成分。泰勒确定了曲率,她称之为螺旋的小轴,或细胞两端之间最短的螺旋路径(如图中蓝色部分所示)。主轴,或最长的螺旋路径(以红色表示)有正曲率。次要路径紧挨着一条负曲率的内部曲线,而主要路径则沿着一条外部曲线。

Taylor利用可以被整合到PG中的荧光分子,无论是在糖还是蛋白质成分中,来标记新的PG合成发生的位置。她使用了一种特殊类型的显微镜,叫做结构照明显微镜,来捕捉分层发光的图像,并使用计算方法把这些层放在一起,以三维的方式重现细胞。萨拉玛说,这一策略是向前迈出的一大步,因为之前所有的工作都是在细菌细胞的二维图像上进行的。3-D成像使泰勒能够更好地了解添加细胞壁成分的表面积。

如何保持螺旋杆菌

平衡维持螺旋

利用发光的PG-synthesis标签,Taylor观察了新的PG被添加到细胞壁的位置。这种模式有两种主要的可能性:一种是沿着细胞壁均匀地添加PG,另一种是在某些区域添加更多,而在其他区域添加更少。她发现,与中间的区域相比,更多的细胞壁成分沿着两个轴被添加。虽然他们考虑了墙合成不均匀的可能性,但他们不希望看到它聚集在较短的短轴和较长的长轴上。

“这真是一个令人惊讶的结果,”泰勒说。“我们最直观的假设是,如果在一些合成中存在异质性,我们会看到(PG的掺入)在主要轴上增加,因为那里有更多的区域。”

在较短的轴上添加新成分似乎是一种快速将螺旋拉直成棒状的方法,但在合成壁的过程中还有其他因素阻止了这一过程。其他细菌使用的策略是限制这些区域的细胞壁形成,但是幽门螺旋杆菌采取了不同的策略。为了弄清楚这个大头球是什么,泰勒观察了其他细菌中与造壁有关的两种蛋白质。MreB是一种杆状细菌,它可以将造壁的过程引向负曲率区域,被认为可以帮助矫正细胞壁的凹陷。幽门螺旋杆菌依靠另一种细菌CcmA来维持其螺旋结构。有缺陷CcmA的幽门螺旋杆菌细胞只能达到平缓的曲线。

Taylor发现在幽门螺旋杆菌中,MreB定位于小轴的负曲率。CcmA似乎在平衡MreB的造墙活动。它强烈倾向于细胞另一侧的幽门螺旋杆菌主轴的正曲率。在CcmA缺陷的细胞中,沿长轴的细胞壁合成减少。

泰勒说:“这是我们所期望的,如果CcmA能够帮助推动这种主要轴心的整合。”

研究人员说,这一发现与幽门螺旋杆菌利用CcmA沿着长轴构建足够的细胞壁是一致的,它保持在沿着短轴构建细胞壁的前面,并保持螺旋形状。

此外,Taylor发现幽门螺旋杆菌的长轴比短轴长70%。

“这是我们在这篇论文中第一次真正测量的东西之一,”Salama说。从理论上讲,在螺旋结构中,主轴应该更长,但是确切地说,幽门螺旋杆菌的主轴究竟有多长以前还不为人所知。

创造与毁灭之间的相互作用

关于幽门螺旋杆菌如何形成细胞壁仍有许多问题没有答案。

“细胞形状是所有这些活动的总和。关键在于你添加了什么,你删除了什么,不同区域的结构是什么,”泰勒指出。她和萨拉玛专注于细胞壁的合成,尽管有针对性地去除PG单元也有助于强化螺旋形状。创造和破坏之间的相互作用,细胞壁模式的蛋白质如何在细菌细胞周围移动,以及CcmA如何促进细胞壁合成,仍有待探索。

他们还希望更深入地探索,细胞形状如何有助于幽门螺旋杆菌在胃中定植和生存的能力。最重要的是在细菌扎根的早期,还是在帮助细菌维持慢性感染方面起作用?

Salama说,了解特定细菌是如何保持其形状的可能会有实际应用。抗生素已经被用于通过清除幽门螺旋杆菌来帮助预防胃癌和溃疡,但它们也有缺点。

“一些针对细胞壁的抗生素消灭了许多不同的细菌,”萨拉玛说。“而对于幽门螺杆菌这种特殊形状的细菌来说,某种特定的东西……(在理论上)可能产生一种不那么广泛、更特异的抗生素。”

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