新的CRISPR基础编辑技术减缓了小鼠ALS的进展

时间:2020-03-29 21:09 来源:seo 作者:杏鑫 点击量:

新的CRISPR基础编辑技术减缓了小鼠ALS的进展

通过一种新的CRISPR基因编辑方法,来自伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的科学家们灭活了导致肌萎缩性脊髓侧索硬化症遗传形式的一个基因。这种新的治疗方法减缓了疾病的进展,改善了肌功能,延长了患有侵略性肌萎缩性脊髓侧索硬化症的老鼠的寿命。

“不幸的是,ALS的治疗选择很少。生物工程教授Thomas Gaj说。他与生物工程教授Pablo Perez-Pinera共同领导了这项研究。

这种方法依赖于一种新兴的基因编辑技术,即CRISPR基础编辑器。

传统的CRISPR基因编辑技术会将DNA分子的两条链都剪断,这可能会在DNA序列中引入各种各样的错误,从而限制了其效率,并可能导致基因组中出现大量意想不到的突变。派瑞兹-皮涅拉说,伊利诺斯州的研究小组使用碱基编辑技术,“在不切断两条DNA链的情况下,将DNA序列中的一个字母转换成另一个字母”。

Gaj说:“碱基编辑器太大,不能与一种最有前途和最成功的基因治疗载体(称为腺相关病毒)一起植入细胞。”然而,在2019年,佩雷斯-皮涅拉的团队开发了一种方法,将碱基编辑蛋白分成两半,分别由两个独立的AAV颗粒传递。一旦进入细胞,两半重组成全长碱基编辑蛋白。

Gaj和Perez-Pinera结合了AAV基因传递和分裂基编辑器的力量,锁定并永久抑制了突变SOD1基因,该基因约占ALS遗传形式的20%。他们的研究结果发表在《分子疗法》杂志上。

“许多肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究都集中在预防或延迟这种疾病的发作。然而,在现实世界中,大多数病人直到症状晚期才被诊断出来。“延缓病情发展,而不是阻止病情发展,可能会对患者产生更大的影响。”Lim与研究生Michael Gapinske和Alexandra Brooks共同是这项研究的第一作者。

新的CRISPR基础编辑技术减缓了小鼠ALS的进展

研究人员首先在人类细胞中测试SOD1碱基编辑器,以验证分裂的CRISPR碱基编辑器的重新组装和SOD1基因的失活。然后,他们将AAV颗粒注射到携带突变SOD1基因的老鼠的脊柱中,这种突变SOD1基因会导致一种特别严重的肌萎缩性脊髓侧索硬化症,使老鼠在出生后几个月内瘫痪。

治疗组小鼠的病情进展缓慢,运动功能改善,肌肉力量增强,体重减轻较少。研究人员观察到,从疾病的晚期开始到晚期之间的时间延长了85%,总体存活率也提高了。

“我们很高兴地发现,许多改善是在疾病发作后很久才出现的。这告诉我们,我们正在减缓疾病的发展,”Gapinske说。

碱基编辑器在SOD1基因的起点附近引入了一个停止信号,因此它具有阻止细胞产生故障蛋白的优势,无论患者发生何种基因突变。然而,它可能会破坏该基因的健康版本,因此研究人员正在探索针对该基因突变副本的方法。

Gaj说:“未来,我们正在考虑如何将这一技术和其他基因编辑技术应用于临床,以便有朝一日能治疗ALS患者。”“为此,我们必须开发新的策略,能够针对所有与疾病有关的细胞。我们还必须进一步评估这种方法在其他临床相关模型中的有效性和安全性。”

Perez-Pinera说,这种分裂基编辑器方法也有可能用于治疗其他具有遗传基础的疾病。虽然肌萎缩性脊髓侧索硬化症是该工具的第一个演示,但他的团队正在研究将其应用于杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。

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