化学家模仿酶,制造出巨大而有用的碳环

时间:2019-12-28 18:04 来源:seo 作者:杏鑫 点击量:

化学家模仿酶,制造出巨大而有用的碳环

受大自然的启发,威斯康辛大学麦迪逊分校的化学家们发现了一种有效的方法,可以使长而弯曲的分子形成大的环状结构——环状结构构成了许多药物的骨架,但在实验室中很难制造。

这项工作可能代表了破译酶是如何在进化中如此高效地产生天然化合物的初步进展。更直接地说,这种新方法可以帮助研究人员合成具有大环状骨架的药物,比如肝炎药物。这项研究发表在12月19日的《科学》杂志上。

自然界更喜欢长而柔韧的分子的无序状态,而不是一个刚性环的无序状态,这使得化学家很难在实验室里制造出大的环。威斯康星大学麦迪逊分校的化学教授、该报告的第一作者山姆·盖尔曼(Sam Gellman)说:“如果线性分子足够长,就好像它们的末端不再知道它们是相连的,它们与其他分子结合的可能性和它们结合的可能性一样大。”

然而生物酶可以很容易地把这些末端连接在一起,形成各种大小的环。它们之所以能完成这一壮举,要归功于它们复杂的三维形状,它们就像一个专门的锁——线性分子就像一把钥匙,以正确的方式使一个有组织的反应发生。

为了研究酶的工作原理并模仿它们的能力,Gellman的团队转向了他们实验室帮助开发的更小的、三维的类似蛋白质的分子,称为foldamers。

因为foldamer有一个三维的形状,可以抓住柔性前体分子的末端,这大大增加了末端相互连接的几率。同时,foldamer催化正确的反应,将末端连接成一个闭合的环。其结果是直接和可预测的合成具有挑战性和有用的分子形状。

“作为化学家,我们看到了酶是如何非常有效地进行那些很难在烧瓶中完成的反应,但我们并不真正了解它们是如何工作的,”Gellman说。“如果我们了解这些小的foldamer催化剂是如何工作的,我们可能能够制造出对许多不同反应都有效的催化剂。最终,也许我们可以引导我们的方法,使foldamers具有真正的酶一样的活性。”

研究生和主要作者Zebediah Girvin通过测试一种短的螺旋形叶片的能力开始了这项研究。Girvin试图用foldamer来弯曲一个包含9个碳原子的线性分子,这样它就会形成一个环。但是Girvin并没有得到预期大小的环,而是得到了两倍大的环——这是两个前体分子先结合再闭合的结果。

这是科学界的普遍现象。你尝试了一件事,但结果并不如你所愿。“我们面临的挑战是,要认识到什么时候令人惊讶的结果和最初的目标一样有趣,甚至更有趣。”

在这种意外发现的指引下,Girvin开始测试foldamer能在多大程度上制造出它似乎更喜欢的大戒指。他发现他可以很容易地制造出由12到22个碳原子组成的环,当foldamer的反应位点(即发生环闭合的位置)与另一侧的碳原子对齐时。这个方向使不同的线性分子的两端足够接近,可以融合。

作为新技术的概念验证,Girvin从无到有地合成了天然产物罗布醇。从澳大利亚柔滑橡树的叶子中提取的罗布斯醇重达22个原子。

Gellman的团队最感兴趣的是foldamers催化其他有用反应的潜力,并可能有助于揭开酶——自然界的化学大师——如何通过简单地将氨基酸构建块安排在正确的形状上来产生生命所需的分子的长期之谜。虽然这些答案还需要数年的时间才能揭晓,但他们发现的封闭环的技术可以更直接地用于合成候选药物。丙型肝炎药物万尼普韦(vaniprevir)在日本和美国的后期试验中都有使用,包含这种大的环。

foldamers的真正潜力源于它们的多样性。化学家可以在实验室里制造出几乎无限种的叶酸,因为他们可以接触到比天然蛋白质更多的构建块。这可以让化学家们制造出更多有用的催化剂,这使得Gellman为某些foldamers申请了专利,并成立了长寿生物技术公司来探索它们的治疗用途。

展望未来,丰富的选择将使研究人员能够将这些催化剂安排成可能以意想不到的方式发挥作用的形状。只有更多的研究才能告诉我们答案。

“我们还不知道这些催化剂能做什么,”Girvin说。“我们需要数年的时间来发掘它们的潜力,重要的是我们要广泛撒网,对这些新工具能实现的目标保持开放的心态。”

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