细菌酶可能成为抗生素的新靶点

时间:2020-03-19 23:30 来源:seo 作者:杏鑫 点击量:

细菌酶可能成为抗生素的新靶点

麻省理工学院和哈佛大学的化学家们发现了一种不同寻常的细菌酶的结构,这种酶可以分解胶原蛋白中的氨基酸,而胶原蛋白是人体中含量最多的蛋白质。

这种酶被称为羟- l -脯氨酸脱水酶(HypD),已经在生活在人类肠道的几百种细菌中发现,包括艰难梭状芽胞杆菌。这种酶执行一种新的化学反应,分解羟基l -脯氨酸,这种分子使胶原蛋白具有坚韧的三螺旋结构。

既然研究人员已经知道了这种酶的结构,他们可以尝试开发抑制这种酶的药物。这种药物可以用于治疗艰难梭菌感染,这种感染对现有的许多抗生素都有耐药性。

“这非常令人兴奋,因为这种酶并不存在于人类体内,所以它可能成为潜在的目标,”麻省理工学院化学和生物学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员凯瑟琳·德伦南(Catherine Drennan)说。“如果你能抑制这种酶,那可能是一种独特的抗生素。”

德伦南和哈佛大学化学和化学生物学教授艾米丽·巴尔斯库斯(Emily Balskus)是这项研究的资深作者,该研究发表在今天的《生命》(eLife)杂志上。麻省理工学院研究生Lindsey Backman和前哈佛研究生Yolanda Huang是这项研究的主要作者。

一个困难的反应

HypD酶是一个名为糖基酶的大家族蛋白的一部分。这些酶以一种不同寻常的方式工作,将甘氨酸(最简单的氨基酸)分子转化成一种具有一个不成对电子的分子。由于自由基是非常不稳定和活泼的,它们可以被用作辅助因子,辅助因子是一种帮助推动化学反应的分子,否则很难进行化学反应。

这些酶在没有很多氧气的环境中工作得最好,比如人的肠道。人类微生物组计划已经从人类肠道中发现的物种中测序了数千个细菌基因,已经产生了几种不同类型的甘氨酸自由基酶,包括HypD。

在之前的一项研究中,Balskus和麻省理工学院(MIT)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)的研究人员发现,HypD可以通过去除作为水分子的羟基化修饰,将羟基l -脯氨酸分解成脯氨酸的前体,脯氨酸是一种必需氨基酸。这些细菌最终可以利用脯氨酸产生ATP, ATP是一种细胞用来储存能量的分子,这个过程被称为氨基酸发酵。

在人类肠道中已经发现了大约360种HypD,在这项研究中,Drennan和她的同事用x射线晶体学分析了在艰难梭菌中发现的HypD的结构。2011年,这种细菌在美国造成了大约50万人感染,2.9万人死亡。

研究人员能够确定蛋白质的哪个区域形成了酶的“活性位点”,也就是反应发生的地方。一旦羟基- l -脯氨酸与活性位点结合,附近的甘氨酸分子形成一个甘氨酸自由基,可以将该自由基传递到羟基- l -脯氨酸,导致羟基基团的消除。

除去一个羟基通常是一个困难的反应,需要大量的能量输入。

巴克曼说:“通过将自由基转移到羟基脯氨酸上,它降低了能量障碍,使得反应可以很快发生。”“没有其他已知的酶可以完成这种化学反应。”

新药的目标

似乎一旦细菌进行了这种反应,它们就会将脯氨酸转移到自己的代谢途径中,以帮助它们生长。因此,阻断这种酶可以减慢细菌的生长。这可能是控制梭状芽胞杆菌的一个优势,梭状芽胞杆菌通常存在于人的肠道中,但如果数量过多,就会导致疾病。这种情况有时发生在抗生素治疗后,清除其他物种,并允许艰难梭菌增殖。

“艰难梭菌在你的肠道内不会引起问题——当你体内的艰难梭菌与其他细菌相比太多时,它就会变得更有问题,”Drennan说。“所以,我们的想法是,通过靶向这种酶,你可以限制艰难梭菌的资源,而不必杀死它。”

研究人员现在希望开始设计能够抑制HypD的候选药物,通过靶向蛋白质结构的元素,这似乎是实现其功能的最重要的部分。

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