发现流感NS1蛋白新的致病机制

时间:2020-02-16 21:30 来源:seo 作者:杏鑫 点击量:

发现流感NS1蛋白新的致病机制

流感是一种致命的病毒,全球每年约有29万至65万人死于流感。当流行病爆发时,死亡人数可能会飙升:1918年的西班牙流感导致4000万至5000万人死亡,1957年的亚洲流感导致200万人死亡,1968年的香港流感导致100万人死亡。

Chad Petit博士和他在伯明翰阿拉巴马大学的同事们在分子水平上抗击流感,部分方法是通过发现病毒RNA基因组的自然突变在感染期间产生功能影响。珀蒂说,发现病毒如何利用这些未知的机制来阻止你的身体对感染进行有效防御,“将使我们更好地预测甲型流感病毒的大流行潜力,并帮助开发疫苗和抗病毒药物。”

甲型流感是危险的,因为每年它都会适应不同的宿主并经历基因重组。这就产生了一大批独特的毒株,它们的致病性、传播力和引起国际大流行的能力都是未知的。

珀蒂的最新研究发表在《生物化学杂志》(Journal of Biological Chemistry)上,该研究详细分析了1972年俄罗斯爆发的一种流感毒株的自然变异,UAB的研究小组在2015年对这种变异进行了描述,并将俄罗斯毒株与1918年导致西班牙流感的毒株进行了比较。

这种突变存在于流感蛋白NS1中。2015年,Petit和他的UAB同事首次证明1918年菌株的NS1与RIG-I有直接的相互作用,RIG-I是细胞检测流感病毒感染的主要传感器,然后启动先天免疫防御。此外,1918年NS1 RNA结合区域中与RIG-I结合的部分以前没有已知功能。与1918年的NS1不同,珀蒂的实验室发现1972年的A型流感毒株Udorn的NS1无法与与1918年NS1相互作用的RIG-I位点结合。

现在,Petit和他的同事报告了NS1结合rig - i的生物学效应,rig - i结合直接平息了激活细胞先天免疫防御感染的警报。这是一种对抗宿主细胞抗病毒反应的新方法。

“NS1几乎就像瑞士军刀的蛋白质,因为它有这么多的功能,”佩蒂说,助理教授的UAB生化和分子遗传学。NS1似乎与20至30个宿主蛋白相互作用,与其他流感蛋白相比,NS1还具有显著的遗传可塑性,这意味着它对毒力的影响可能因菌株而异。

研究细节

Udorn NS1蛋白的突变是一个位于21位的氨基酸从精氨酸转变为谷氨酰胺。在目前的研究中,UAB的研究人员利用逆向遗传学将这种突变转化为一种1934年的波多黎各流感毒株,然后他们比较了野生型NS1和突变型NS1蛋白的功能。

利用多种分子生物学工具,UAB的研究人员发现,野生型NS1对抗RIG-I信号启动报警序列,而突变型NS1允许这种信号。具体来说,突变体NS1与RIG-I结合的能力明显降低,而RIG-I可通过增加RIG-I的TRIM-25泛素化来触发先天免疫,这是激活RIG-I的关键步骤。这导致了IRF3磷酸化的增加和I型干扰素产量的增加。

然而,突变体NS1中氨基酸的改变对NS1阻止细胞先天免疫应答与双链RNA结合和与TRIM-25细胞蛋白结合的其他两种已知方式没有影响。因此,Petit和他的同事描述了NS1增加病毒存活的额外工具。

但是UAB的研究人员留下了一个特别突出的问题——如果在感染期间增加抗病毒反应,为什么氨基酸-21的精氨酸-谷氨酰胺突变会自然发生?就进化而言,这似乎违反直觉。

珀蒂说,对流感研究数据库中多个NS1序列的比较表明,第21位的不同氨基酸可能与物种特异性适应有关。来自人类的多种A型流感病毒在氨基酸-21水平上分别为63%的精氨酸和36.7%的谷氨酰胺;来自猪的毒株是92.1%的精氨酸和6.4%的谷氨酰胺;来自鸟类的毒株含有79.9%的精氨酸,0.8%的谷氨酰胺和19.1%的亮氨酸。在第21位的菌株中,其他氨基酸的比例很小。

导致季节性疾病的两种人类血清型和致病性更高的两种人类血清型之间存在显著差异。H1N1和H3N2这两种季节性血清型分别为75.4%的精氨酸和24.5%的谷氨酰胺,1%的精氨酸和98.8%的谷氨酰胺,分别排在第21位。H5N1和H7N9这两种高致病性毒株分别是100%的精氨酸和0%的谷氨酰胺,95.9%的精氨酸和2.3%的谷氨酰胺,分别排在第21位。其他氨基酸在21位的比例很小。

“综上所述,本研究的工作,”Petit说,“强调了NS1中特异应变多态性如何影响其对抗宿主细胞免疫反应的能力的重要性,这一点尚待研究。”

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