生物化学家揭示了运动蛋白调节的分子机制

时间:2020-04-28 22:40 来源:seo 作者:杏鑫 点击量:

生物化学家揭示了运动蛋白调节的分子机制

运动是生命的信号,这一点在活细胞中表现得最为明显。我们每个细胞内数以百万计的蛋白质和分子在一个复杂而有序的模式中弯曲、移动和整合,这些模式是由基因控制的,这些基因编码了什么去哪里,什么时候去。作为这种模式的一部分,一类重要的蛋白质被称为动态蛋白,在细胞的不同区域之间运输和运送各种细胞货物。

科罗拉多州立大学生物化学研究员Steven Markus对这些大型的胞内运动蛋白特别感兴趣,这些蛋白沿着被称为微管的丝状轨迹网络有条不紊地移动。

动力蛋白有多重要?如果dynein消失了,我们的生命将不会超过几个有丝分裂的细胞分裂。许多神经系统疾病,包括一种叫做无脑畸形的疾病,都与动力蛋白功能缺陷有关。包括马库斯实验室在内的许多实验室的目标都是了解其中的原因。

他的研究小组通过揭示一个特定分子影响动力蛋白功能的机制,在这方面取得了突破性进展。虽然人们早就知道lissencephaly1基因(Lis1)会影响dynein活性,但具体细节尚不清楚。马库斯和他的团队已经确切地揭示了Lis1如何通过阻止dynein自我关闭的能力来激活dynein,使其稳定在一个“开放的”、不受抑制的构象中。

这一新发现与之前公认的Lis1是dynein抑制剂的观点背道而驰。马库斯实验室的新研究显示,4月27号出版在《自然细胞生物学,恰恰相反:Lis1激活动力蛋白,致力于楔本身以这样一种方式,马达蛋白阻止折叠成一个“关闭”state-inhibiting auto-inhibit的能力,研究人员解释。

生物化学家揭示了运动蛋白调节的分子机制

了解疾病的分子基础

患有无脑畸形症(lissencephaly)或“平滑脑”的人会遭受癫痫发作和运动功能受限,很少能活过几岁。这种毁灭性的疾病与Lis1基因突变有关,Lis1基因编码了一种关键的动力蛋白调节因子。

“我对这些疾病的分子基础很感兴趣,”马库斯说,他是生物化学和分子生物学系的助理教授。“如果不了解这些分子的功能,就不会有治疗干预。”除此之外,马库斯说,“分子马达很有趣,因为我们可以用荧光显微镜来净化这些马达,并实时观察它们在微管上行走”——这正是该团队在他们的研究中所做的。

为了进行实验,研究人员使用出芽酵母细胞作为模型系统。与在人类细胞中dynein执行许多活动不同,dynein在这些细胞中只执行单一功能。他们用这个简化系统的发现可以转化为人类和其他高等真核细胞,在数百万年的进化过程中,基本的动力蛋白功能得以保留。

研究人员使用了几种技术来得出结论。最重要的是实时单分子成像。马库斯说,利用他们在实验室中开发的高产技术,研究小组纯化了动力蛋白,添加了一个荧光分子,用纯化的微管组装了显微镜成像室,观察动力蛋白“快速前进”。这项技术使他们能够确定自身抑制构象在动力运动中的作用。

他们还用电子显微镜拍摄了非常高分辨率的静态照片,以确定dynein分子是否确实采用了一种自抑制构象,这在他们开始研究时还不清楚。“在电子显微镜设备的第一天,我们非常惊讶地看到,动力蛋白分子毫无疑问是一种自我抑制的构象,”马库斯说。“它的形状非常独特。”

这项研究的主要作者是前研究生马修·马佐(Matthew Marzo)(现在是哥伦比亚大学的博士后研究员),他设计并领导了实验,并得到了合作者、当时的本科生杰奎琳·格里斯沃尔德(Jacqueline Griswold)的帮助(现在是一名博士生,也是约翰·霍普金斯医学院(Johns Hopkins School of Medicine)国家科学基金会的研究生研究员)。

马库斯计划用同样的酵母细胞进行其他实验,进一步探索Lis1在他和同事们认为激活dynein的多步骤途径中的作用。他还希望与CSU的神经科学家合作,以确定Lis1激活机制在神经元中的功能是否类似。在那里,我们的目标是进一步了解像无脑畸形这样的脑疾病是如何在分子水平上发生的。

这项研究的标题是:“Pac1/LIS1稳定了dynein的不受抑制的构象,以协调其定位和活性。”

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