生物化学家们捕捉并设想一种酶的活性

时间:2020-04-13 17:25 来源:seo 作者:杏鑫 点击量:

生物化学家们捕捉并设想一种酶的活性

你如何捕捉细胞在眨眼间发生的过程?麻省理工学院的生化学家们已经设计出一种方法来捕捉和可视化一种重要的酶,在它变得活跃的那一刻,告知药物的发展,并揭示生物系统如何储存和转移能量。

这种酶叫核糖核酸还原酶(RNR),负责将RNA构建块转化为DNA构建块,从而构建新的DNA链并修复旧的DNA链。RNR是抗癌治疗的目标,也是治疗艾滋病等病毒性疾病的药物。但几十年来,科学家们一直在努力确定这种酶是如何被激活的,因为它发生得太快了。现在,研究人员第一次将这种酶保持在活性状态,并观察这种酶是如何改变形状的,使它的两个亚基更紧密地结合在一起,并传递制造DNA组装所需的能量。

在这项研究之前,许多人认为RNR的两个亚基结合在一起并完美对称,就像一把钥匙插进一把锁里。“30年来,我们都是这么想的,”麻省理工学院(MIT)化学和生物学教授、霍华德·休斯医学院(Howard Hughes Medical Institute)研究员凯瑟琳·德伦南(Catherine Drennan)说。“但现在,我们可以看到,运动更加优雅。这种酶实际上是在表演一种“分子方块舞”,蛋白质的不同部分与其他部分相连,并围绕其他部分旋转。真的很漂亮。”

这项研究发表在3月26日的《科学》杂志上,德伦南和麻省理工学院化学和生物学荣誉教授乔安娜·斯塔布是这项研究的资深作者。前研究生Gyunghoon“Kenny”Kang博士。19是第一作者。

所有的蛋白质,包括RNR,都是由称为氨基酸的基本单位组成的。十多年来,Stubbe的实验室一直在试验用天然氨基酸代替合成氨基酸。通过这样做,实验室意识到他们可以使酶处于活性状态,并减慢其恢复正常的速度。然而,直到Drennan实验室获得了一项关键的技术进步——低温电子显微镜——他们才能够从Stubbe实验室捕捉到这些“被困住的”酶的高分辨率图像并进行更近距离的观察。

这些技术的结合使研究小组能够可视化复杂的分子舞蹈,使酶能够将催化“火力”从一个亚基转移到下一个亚基,从而生成DNA构建块。这种“火力”来自一个高度活泼的不成对电子(一种自由基),必须小心控制,以防止对酶的损伤。

据德伦南说,这个团队“想看看RNR是如何做到玩火不引火的。”

第一作者康说,减慢自由基转移的速度使他们能够观察到以前没人能完全看到的部分酶。他说:“在这项研究之前,我们知道这种分子舞蹈正在发生,但我们从未见过这种舞蹈的实际作用。”“但现在我们有了一个处于活性状态的RNR结构,我们对酶的不同成分如何移动和相互作用从而将自由基长距离转移有了更好的了解。”

虽然这种分子之舞使亚基聚集在一起,但它们之间仍然有相当大的距离:从第一个亚基到第二个亚基必须走35-40埃。据Drennan说,这个过程大约是平均根治性转移的10倍。然后,自由基必须回到它的起始位置并安全储存,所有这些都必须在酶恢复正常构象之前的几分之一秒内完成。

因为RNR是治疗癌症和某些病毒药物的靶标,了解它的活性状态结构可以帮助研究人员设计出更有效的治疗方法。了解这种酶的活性状态,还可以为生物燃料等应用提供生物电子传输方面的见解。德伦南和康希望他们的研究能鼓励其他人捕捉过去难以观察到的短暂的细胞活动。

“我们可能需要重新评估过去几十年的成果,”Drennan说。“这项研究提出的问题比它回答的问题要多;这更像是一个开始,而不是结束。”

这篇文章由麻省理工学院新闻(web.mit.edu/newsoffice/)转载,这是一个涵盖麻省理工学院研究、创新和教学新闻的热门网站。

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